Nella trecentesca chiesa di Santa Croce ha sede il Museo cittadino. La pala della Deposizione sull’altare maggiore, dipinta da Luca Signorelli nel 1516, è l’unica fra i tanti lavori su tavola del maestro cortonese a trovarsi ancora nel suo sito originale. La stessa caratteristica, alquanto insolita per un museo, si verifica anche per i dipinti posti sugli altari laterali. La Deposizione fu commissionata dalla confraternita di Santa Croce nei primi mesi del 1516 e terminata nel luglio dello stesso anno. La data compare in basso a destra sulla cornice originale, inglobata nel 1611-12 in una più grande mostra lignea intagliata. La scena della Deposizione è inserita in un’ampia illustrazione dei momenti salienti della Passione. Di grande importanza nel Museo di Umbertide anche altre opere provenienti dalla vicina chiesa di San Francesco, tra cui una tela di Niccolò Circignani detto il Pomarancio, raffigurante la Madonna con il Bambino in gloria.
Il museo di Santa Croce presenta anche un’importante sezione archeologica: materiali ceramici dall’età protostorica al periodo ellenistico e romano, che attestano una frequentazione di lunga data della zona, monete databili al IV-V secolo d.C. da un insediamento sul Monte Acuto e una stipe votiva che ha restituito bronzetti di tipo italico del genere schematico a figura umana e animale, databili al VI-V secolo a.C.